人的一生中缓慢积累在血液干细胞中的基因变化是如何导致70岁后血液生产的巨大变化的？一项新研究或能给予启示。由英国维康桑格研究所、Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所的科学家和合作者共同完成，近日发表在《自然》杂志上的这项研究提出了一种新的衰老理论。

所有人类细胞在整个生命过程中都会发生基因变化，即所谓的体细胞突变。衰老很可能是由于我们的细胞随着时间的推移而积累的多种类型的损伤造成的。一种理论是，体细胞突变的积累会导致细胞逐渐失去功能储备。然而，尚不清楚这种分子损伤的逐渐积累为何导致器官在70岁后功能突然恶化。

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为了解这一衰老过程，研究团队研究了骨髓中血细胞的产生，分析了年龄从新生儿到老年人不等的10个个体。他们对3579个血液干细胞的全基因组进行了测序，确定了每个细胞中包含的所有体细胞突变。该团队利用其重建了每个人的血液干细胞的“家谱”，首次展示了血细胞之间的关系以及这些关系在人类生命周期中如何变化。

研究人员发现，这些“家谱”在70岁之后发生了巨大变化。65岁以下的成年人产生的血细胞来自2万到20万个干细胞，每个干细胞的贡献量大致相同，大多属于克隆性造血。相比之下，70岁以上的人的血细胞产量非常不同，克隆多样性显著下降。每个个体的克隆扩增数量是10到20个，占整体造血数量的比例多达30%—60%。这些高活性干细胞的数量在被研究者的一生中逐渐增多，这是由一种罕见的体细胞突变子集引起的，称为“驱动突变”。

这些发现促使研究小组提出了一个模型，在这个模型中，与年龄相关的血液生成变化，来自于体细胞驱动突变，这些突变导致“自私”的克隆干细胞主导了老年人的骨髓，在其身体的许多其他组织中随着年龄增长而增多。这会增加患癌症的风险，也可能导致与衰老相关的其他功能变化。这也使得血液干细胞的多样性在年老时会丧失，导致干细胞产生功能性成熟血细胞的能力受损。

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研究还显示，由哪种克隆占主导地位是因人而异的，因此该模型也解释了老年人的疾病风险和其他特征的变化。

该研究的联合高级研究员、Wellcome-MRC剑桥干细胞研究所助理教授伊莉莎·劳伦蒂博士说：“慢性炎症、吸烟、感染和化疗等因素会导致携带致癌突变的克隆更早发生。我们预测，这些因素还会导致与衰老相关的血液干细胞多样性的下降。不过，也可能有一些因素会减缓这一进程。现在有一项令人兴奋的任务，即弄清楚这些新发现的突变如何影响老年人的血液功能，这样就可以学习如何将疾病风险降至最低并促进老龄健康。”

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